Mendaki jajaran kepemimpinan Republik, Pence diangkat sebagai kepala Komite Studi Republik pada 2005.
Dia tidak berhasil dalam upayanya menjadi pemimpin minoritas pada 2006 dan kalah dari John Boehner dari Ohio, tetapi dua tahun kemudian dia terpilih dengan suara bulat untuk posisi yang kuat dari ketua konferensi Republik.
Baca juga: Kamala Harris Soroti Buruknya Penanganan Trump terhadap Covid-19, Mike Pence: Salahkan China
Gubernur Indiana
Pada 2011, Pence mengumumkan niatnya untuk mencalonkan diri sebagai Gubernur Indiana pada tahun berikutnya.
Terlepas dari pengakuan nama yang kuat dan platform yang berfokus pada pemotongan pajak dan pertumbuhan pekerjaan, Pence terlibat dalam persaingan sengit dengan Demokrat, John Gregg.
Akhirnya, Pence meraih kemenangan dekat dengan hanya di bawah 50 persen suara.
Setelah dia menjadi gubernur, Pence meminta dokumen kongresnya yang bertempat di Indiana University di Bloomington untuk disegel.
Pence mendapati dirinya menjadi sorotan nasional dan goyah setelah menandatangani Undang-Undang Pemulihan Kebebasan Beragama pada Maret 2015.
Baca juga: Ada Lalat Hinggap di Kepala Mike Pence saat Debat, Joe Biden Langsung Promosi Alat Pemukul Serangga
Bermaksud untuk melindungi pemilik bisnis yang tidak ingin berpartisipasi dalam pernikahan sesama jenis, Pence malah mendapat perlawanan dari anggota moderat partainya.
Bahkan, ada perusahaan yang mengancam akan menarik diri dari negara dan dia terpaksa mengubah RUU tersebut untuk memberikan pengecualian bagi komunitas LGBTQ.
Demikian pula, dia mendapat kecaman pada musim semi 2016 karena menandatangani undang-undang yang melarang aborsi ketika janinnya cacat.
Wakil Presiden Donald Trump
Tak lama setelah mengumumkan niatnya untuk mencalonkan diri untuk masa jabatan kedua sebagai gubernur, Pence kembali menjadi sorotan nasional ketika ia muncul sebagai calon wakil presiden untuk mendampingi Donald Trump.
Meski Pence telah menentang beberapa pandangan Trump, dia diyakini sebagai pasangan yang baik untuk maestro bisnis New York karena hubungannya dengan para pemimpin kongres dan dukungan kuat di antara kaum konservatif.