Sementara Manchester United meraih kemenangan pertamanya dengan mengalahkan PAOK Thessaloniki.
Juara Turki itu telah mengumpulkan 10 poin dari empat pertandingan dan telah memastikan kualifikasi setidaknya untuk babak play-off sistem gugur, sementara Spurs duduk di posisi ketujuh setelah kehilangan rekor 100 persen mereka.
"Kami sudah menduga ini akan menjadi pertandingan yang sulit. Kami menghadapi tim seperti yang kami perkirakan. Mereka punya pemain-pemain yang berbahaya," kata manajer Tottenham Ange Postecoglou dikutip dari AFP.
"Kami kalah karena kami tidak bisa menunjukkan apa yang kami inginkan di babak pertama. Kedua tim bermain bagus di Eropa."
Baca juga: Prediksi Skor Galatasaray vs Tottenham Hotspur di Liga Eropa, Si Singa Siap Beri Luka Pertama Spurs
Galatasaray unggul terlebih dahulu ketika Yunus Akgun melepaskan tendangan voli jarak jauh yang sensasional ke sudut atas gawang pada menit keenam.
Namun tim tamu membalas hanya 12 menit kemudian ketika striker remaja Will Lankshear menandai penampilan keduanya di tim utama dengan sebuah gol dengan memanfaatkan umpan Brennan Johnson melintasi kotak enam yard.
Galatasaray mengambil alih kendali sebelum turun minum, ketika Osimhen mencetak dua gol dalam rentang waktu delapan menit.
Bintang Nigeria itu membawa mereka kembali unggul tepat setelah menit ke-30, sebelum dengan cerdik menyambar umpan silang Dries Mertens melewati kiper Tottenham Fraser Forster.
Osimhen kini telah mencetak enam gol dalam delapan penampilan untuk Galatasaray sejak bergabung dengan status pinjaman dari Napoli.