Insiden itu terjadi di sekolah sekitar 50 mil (80 km) timur laut Atlanta.
Stasiun TV lokal menyiarkan gambar orang tua yang mengantre di mobil di jalan di luar sekolah, berharap dapat bertemu kembali dengan anak-anak mereka.
Sekolah tersebut, yang tahun lalu menerima hampir 1.900 siswa, memulai kegiatan belajar mengajar pada tanggal 1 Agustus.
ABC News mengutip seorang saksi mata, pelajar Sergio Caldera, yang mengatakan bahwa ia sedang berada di kelas kimia ketika mendengar suara tembakan.
Caldera, 17 tahun, mengatakan kepada ABC bahwa gurunya membuka pintu dan guru lainnya berlari masuk untuk menyuruhnya menutup pintu "karena ada penembak aktif."
Gedung Putih mengatakan dalam sebuah pernyataan bahwa Presiden Joe Biden telah diberi pengarahan tentang penembakan tersebut "dan pemerintahannya akan terus berkoordinasi dengan pejabat federal, negara bagian, dan lokal saat kami menerima informasi lebih lanjut."
"Jill dan saya berduka atas kematian mereka yang hidupnya berakhir karena kekerasan senjata yang tidak masuk akal dan memikirkan semua korban yang hidupnya berubah selamanya," kata Biden dalam sebuah pernyataan, menyerukan Partai Republik untuk bekerja sama dengan Partai Demokrat untuk meloloskan "undang-undang keselamatan senjata yang masuk akal."
Wakil Presiden Kamala Harris, calon presiden dari Partai Demokrat, menyebut penembakan itu sebagai "tragedi yang tidak masuk akal."
"Kita harus menghentikannya. Kita harus mengakhiri epidemi kekerasan bersenjata ini," kata Harris di awal acara kampanye di New Hampshire.
Mantan Presiden Donald Trump, calon presiden dari Partai Republik, menulis di media sosial bahwa "Kami turut berduka cita kepada para korban dan orang-orang terkasih yang terkena dampak peristiwa tragis di Winder, GA. Anak-anak yang kami sayangi ini telah diambil dari kami terlalu cepat oleh monster yang sakit dan gila."
Penembakan itu merupakan "serangan terencana" pertama di sebuah sekolah pada musim gugur ini, kata David Riedman, yang mengelola Basis Data Penembakan Sekolah K-12.
Siswa Apalachee kembali ke sekolah bulan lalu; banyak siswa lain di AS yang kembali ke sekolah minggu ini.
AS telah menyaksikan ratusan penembakan di sekolah dan kampus dalam dua dekade terakhir, dengan penembakan paling mematikan yang mengakibatkan lebih dari 30 kematian di Virginia Tech pada tahun 2007.
Pembantaian tersebut telah mengintensifkan perdebatan sengit mengenai undang-undang senjata dan Amandemen Kedua Konstitusi AS, yang mengabadikan hak "untuk memiliki dan membawa senjata."