Lahir di Silwad dekat kota Ramallah di Tepi Barat, Meshaal pindah bersama keluarganya ke negara Teluk Arab Kuwait, tempat berkembangnya sentimen pro-Palestina.

Pada usia 15 tahun, ia bergabung dengan Ikhwanul Muslimin, kelompok Islamis tertua di Timur Tengah, Ikhwanul Muslimin.

Ikhwanul Muslimin berperan penting dalam pembentukan Hamas pada akhir 1980-an selama pemberontakan Palestina pertama melawan pendudukan Israel.

Meshaal menjadi guru sekolah sebelum beralih menjadi pelobi Hamas dari luar negeri selama bertahun-tahun, sementara para pemimpin kelompok lainnya telah mendekam dalam penjara Israel untuk waktu yang lama. 

Ia bertanggung jawab atas penggalangan dana internasional di Yordania ketika ia nyaris lolos dari pembunuhan.

Netanyahu memainkan peran yang tidak disengaja tetapi penting dalam membangun kredibilitas Meshaal ketika ia memerintahkan agen Mossad untuk membunuhnya pada tahun 1997 sebagai balasan atas pengeboman pasar Yerusalem yang menewaskan 16 orang dan Hamas disalahkan atas perbuatannya.

Para tersangka pembunuh ditangkap oleh polisi Yordania setelah Meshaal disuntik racun di jalan.

Netanyahu, yang saat itu sedang menjabat sebagai perdana menteri untuk pertama kalinya, dipaksa untuk menyerahkan penawar racun tersebut, dan insiden tersebut mengubah Meshaal menjadi pahlawan Perlawanan Palestina.

Yordania akhirnya menutup kantor Hamas di Amman dan mengusir Meshaal ke negara Teluk Qatar.

Ia pindah ke Suriah pada tahun 2001.

Meshaal memimpin Hamas, sebuah gerakan Muslim Sunni, dari pengasingan di Damaskus pada tahun 2004 hingga Januari 2012 ketika ia meninggalkan ibu kota Suriah karena tindakan keras Presiden Assad terhadap warga Sunni yang terlibat dalam pemberontakan terhadapnya.

Meshaal sekarang membagi waktunya antara Doha dan Kairo. Kepergiannya yang tiba-tiba dari Suriah awalnya melemahkan posisinya di dalam Hamas, karena hubungan dengan Damaskus dan Teheran, yang sangat penting bagi kelompok tersebut, memberinya kekuasaan.

Dengan rusak atau putusnya hubungan tersebut, para pesaing yang bermarkas di Gaza, tempat kelahiran Hamas, mulai menegaskan otoritas mereka.

Meshaal sendiri mengatakan kepada Reuters bahwa kepindahannya memengaruhi hubungan dengan pembayar utama dan pemasok senjata Hamas, Iran – sebuah negara yang menurut Israel merupakan ancaman terbesar bagi Hamas karena program nuklirnya yang ambisius.