Hendi juga menjabat sebagai Ketua KNPI Jawa Tengah, meskipun sebelumnya dirinya masuk partai politik sejak 2005.

Tak berselang lama, ia terpilih sebagai Wakil Wali Kota Semarang berpasangan dengan Soemarmo HS Pilwalkot 2010.

Pada 2013, Hendi dilantik sebagai wali kota menggantikan Soemarmo HS yang dinonaktifkan karena terlibat kasus korupsi.

Hendrar Prihadi bertindak sebagai plt sejak 26 Juni 2012.

Gubernur Jawa Tengah saat itu, Ganjar Pranowo, lalu melantik Hendu sebagai Wali Kota Semarang pada 21 Oktober 2013.

Ia menjabat sebagai wali kota sejak 2013 hingga 2015. Setelah itu, dirinya maju di Pilkada Semarang 2015.

Saat itu, ia berpasangan dengan Hevearita Gunaryanti Rahayu.

Hasilnya, Hendrar Prihadi-Hevearita Gunaryanti Rahayu memenangkan Pilkada Semarang.

Hendi kemudian kembali maju dalam Pilkada 2020. Ia tetap berpasangan dengan Hevearita Gunaryanti Rahayu.

Majunya Hendi sebagai petahana Wali Kota Semarang ini mencetak rekor di Semarang.

Seluruh partai mendukung pasangan Hendi-Ita. Keseluruhan partai tersebut total berjumlah sembilan.

Yang terdiri dari PDIP, Partai Golkar, PKB, Partai Demokrat, PKS, Partai Gerindra, PAN, Partai NasDem, dan PSI.

Ada pula lima partai non-parlemen DPRD Kota Semarang yang juga menyatakan dukungan.

Yaitu PKPI, Partai Hanura, Partai Berkarya, PBB, dan PPP.