Setelah gagal membawa partainya dalam pemilihan parlemen tahun 2000, Wickramasinghe berhasil memimpin partainya untuk mendapat 109 kursi dalam pemilihan umum parlemen tahun 2001. Ia kemudian dilantik menjadi Perdana Menteri ke-17, jabatan keduanya sebagai perdana menteri, pada 9 Desember 2001.

Selama masa jabatan keduanya ini, ia mengusulkan proyek "Megapolis Wilayah Barat", suatu proyek untuk membangun kota baru yang besar untuk menyaingi kota-kota besar di dunia. Namun proyek ini tidak dilanjutkan setelah pemerintahannya jatuh.

Kebijakan luar negeri Wickramasinghe dalam masa jabatan keduanya ini dikenal telah meningkatkan hubungan dengan pihak Barat, yang diharapkan dapat membantu Sri Lanka mengatasi krisis ekonomi.

Sayangnya dalam pemilihan parlemen tahun 2004, Wickramasinghe  kehilangan jabatan pemerintahannya. Hal ini membuat proyek-proyek yang direncanakan harus dihentikan. Dia tetap menjabat sebagai pemimpin UNP hingga 2015.

Di tahun 2015, ia dilantik oleh Presiden Maithripala Sirisena sebagai Perdana Menteri. Pada pada 26 Oktober 2018, Sirisena  menunjuk Mahinda Rajapaksa sebagai Perdana Menteri dan mencopot Wickremesinghe.  Wickremesinghe  menolak pencopotannya ini dan menyebutnya sebagai tindak inkonstitusional, yang memicu krisis konstitusional.

Setelah putusan Mahkamah Agung dan Pengadilan Banding, Rajapaksa akhirnya mundur dari posisinya sebagai perdana menteri, dan Wickremesinghe diangkat kembali pada 16 Desember 2018.

Jabatannya ini bertahan hingga 21 November 2019, dan digantikan kembali oleh Mahinda Rajapaksa, saudara laki-laki Gotabaya Rajapaksa.

Pada Mei 2022, saat Sri Lanka mengalami default dan menghadapi hiperinflasi, Mahinda Rajapaksa mengundurkan diri dari posisinya sebagai perdana menteri akibat protes keras dari masyarakat Sri Lanka. Presiden Gotabaya Rajapaksa kemudian menunjuk Wickremesinghe menjadi perdana menteri.

Pengangkatannya saat itu disambut baik oleh beberapa orang, karena Wickremesinghe bukan berasal dari dinasti Rajapaksa yang saat itu berkuasa dan dikenal sebagai simbol kekacauan sosial.

Pada 9 Juli lalu, ia mengumumkan siap mengundurkan diri dari jabatannya sebagai perdana menteri saat aksi unjuk rasa semakin memanas. Pada malam harinya, pengunjuk rasa memasuki kediaman pribadinya dan membakarnya.

Saat Presiden Gotabaya Rajapaksa melarikan diri ke Maladewa pada 13 Juli, Wickremesinghe memberlakukan keadaan darurat di Sri Lanka. Setelah Rajapaksa mengundurkan diri secara resmi, Wickremesinghe baru dilantik sebagai presiden sementara pada 15 Juli lalu.

Hingga akhirnya ia terpilih sebagai Presiden Sri Lanka ke-9 dalam pemungutan suara rahasia yang diadakan hari ini, untuk menjalani sisa masa jabatan Rajapaksa yang berakhir pada November 2024.

Ranil Wickremesinghe dikenal jarang membicarakan kehidupan pribadinya. Pria kelahiran Kolombo ini diketahui menikah dengan dengan seorang akademisi Sri Lanka dan Profesor Bahasa Inggris di Universitas Kelaniya, Maithree Wickramasinghe pada tahun 1995.

Istrinya, Maithree Wickramasinghe, memiliki kiprah lebih dari 25 tahun dalam merumuskan kebijakan kesetaraan gender dan mengevaluasi program perempuan dan gender untuk organisasi lokal dan internasional. Saat ini, Maithree Wickramasinghe menjadi ibu negara Sri Lanka pertama dengan gelar Ph.D.