Pada awal berdirinya RI, diangkat sebagai Kepala Jawatan Kereta Api RI yang keadaannya tidak terurus.

Di tahun 1946, Djuanda diangkat menjadi Menteri Muda Perhubungan merangkap Kepala Jawatan Kereta Api.

Selama kariernya di pemerintahan RI duduk sebagai Menteri Muda satu kali, sebagai Menteri empat belas kali dan sebagai Menteri Pertama tiga kali.

Dilansir laman Kepustakaan Presiden, satu diantara jasa besar Djuanda terhadap bangsa Indonesia yakni gagasannya tentang Deklarasi Djuanda pada 13 Desember 1957.

Deklarasi Djuanda menyatakan bagian-bagian laut yang terletak di sekitar dan di antara pulau-pulau Indonesia yang dahulunya berstatus laut bebas, kini menjadi laut nasional yang merupakan bagian dari wilayah sah NKRI.

Sebelum Deklarasi Djuanda, konsep kesatuan NKRI diketahui hanya berupa kedaulatan wilayah-wilayah daratan.

Pada wilayah laut, kepemilikan Indonesia hanya diukur sejauh tiga mil dari garis pantai sesuai hukum Territoriale Zee en Maritieme Kringen Ordonnatie 1939 (TZMKO 1939).

Deklarasi Djuanda selanjutnya diresmikan menjadi UU No.4/PRP/1960 tentang Perairan Indonesia.

Setelah Djuanda meninggal, misi diplomatik tersebut dilanjutkan oleh Menlu Mochtar Kusumaatmadja.

Setelah melalui perjuangan panjang, deklarasi ini pada tahun 1982 akhirnya dapat diterima dan ditetapkan dalam Konvensi Hukum Laut PBB ke-III Tahun 1982 (​United Nations Convention On The Law of TheSea​, UNCLOS1982).

Ditetapkannya Deklarasi Djuanda 1957 oleh PBB ini bisa meminimalkan risiko konflik yang ditimbulkan oleh negara yang secara sepihak melanggar UNCLOS.

Misalnya pada kasus perebutan Natuna di mana Tiongkok membawa klaim sepihak melalui pedoman Nine Dash Line yang sangat subjektif.

Djuanda meninggal dunia pada 7 November 1963. Jenazahnya dimakamkan di Taman Makam Pahlawan Kalibata, Jakarta.

Namanya diabadikan sebagai nama lapangan terbang di Surabaya, Jawa Timur, (Bandara Djuanda) karena jasanya dalam memperjuangkan pembangunan lapangan terbang tersebut.