Ia lahir dari pasangan Jozias Ratulangi dan ibu Augustina Gerungan.

Setelah menyelesaikan sekolahnya di Tondano dan Batavia (Koningeen Wilhelmina School), Sam Ratulangi melanjutkan studinya di Vrije Universiteit van Amsterdam di Belanda.

Lulus sebagai guru ilmu pengetahuan pada tahun 1915, lalu belajar selama dua tahun lagi di Universitas Amsterdam.

Pada tahun 1919 Sam Ratulangi memperoleh gelar doktor di bidang fisika dan matematika dari University of Zurich, Switzerland.

Relief selanjutnya menggambarkan peran Sam Ratulangi di bidang pendidikan.

Sekembalinya ke Indonesia, ia tinggal di Yogyakarta mengajar ilmu pengetahuan di sekolah menengah.

Sebelum pindah ke Bandung mendirikan perusahaan Assurantie Maatschappij Indonesia, sebuah perusahaan pertama yang memakai kata "Indonesia" dalam dokumen resminya.

Keterlibatan Sam Ratulangi dalam pergerakan politik semakin nyata ketika diangkat menjadi anggota Volksraad pada 1927 dan terus gigih berjuang bagi persamaan hak, sampai tahun 1937 ketika ia dipenjara karena aktivitas politiknya.

Setelah keluar dari penjara, Sam Ratulangi lalu menjadi editor of Nationale Commentaren, sebuah majalah berita dan penerbitan berbahasa Belanda.

Keberhasilan beliau di bidang pendidikan tidak menjadikannya lupa terhadap tanah kelahiran, Sam Ratulangi kembali dengan bekal Ilmu yang dimilikinya guna memperjuangkan kemerdekaan Indonesia.

Salah satu perjuangannya ialah dalam menghapuskan kebijakan kerja paksa di Minahasa.

Setelah Indonesia merdeka Sam Ratulangi diangkat sebagai Gubernur pertama provinsi Sulawesi Utara.

Kemerdekaan Indonesia tidak serta merta menghentikan perjuangan beliau dalam melawan penjajah.

Ia ditangkap oleh Belanda dalam agresi militer pada 5 April 1946, dan diasingkan di Serui di Pulau Yapen, sebelum dibebaskan pada 23 Maret 1948 dan dibawa ke Yogyakarta.