Karier politiknya berawal ketika dirinya masuk ke partai penguasa, Partai Revolusi Institus (PRI).
Setelah masuk dalam partai tersebut, Andres sukses menjadi gubernur nagara bagian Tabasco pada tahun 1983.
Baca juga: Mengenal The Beast, Mobil Kepresidenan AS yang Dipakai Joe Biden Hadiri KTT G20
Lalu pada tahun 2000, ia terpilih menjadi Kepala Distrik Federal.
Jabatan tersebut diemban Andres hingga Juli 2005.
Selanjutnya, pada tahun 2006, Andres bertekad untuk maju mencalonkan diri sebagai presiden Meksiko menantang Felipe Calderon.
Namun, pada kesempatan tersebut, Andres kalah dengan selisih raihan suara hanya 0,56 persen.
Hal ini membuat Andres dan simpatisannya menuntut untuk diadakan lagi penghitungan suara ulang.
Namun, Felipe Calderon tetap menjadi pemenang dan menjadi Presiden Meksiko pada tahun 2006-2012.
Andres kembali mencoba peruntungannya untuk maju dalam pemilihan presiden pada tahun 2012.
Setali tiga uang, Andres kembali kalah dengan lawannya Enrique Pena Nieto.
Dirinya baru menang dalam pemilihan presiden pada tahun 2018.
Andres mengalahkan perwakilan dari dua partai penguasa yaitu Ricardo Anaya Cortes (PAN) dan Jose Antonio Meade (PRI).
Selain itu, ia juga mengalahkan perwakilan independen yakni Jaime Rodriguez Calderon.
Beberapa kebijakan Andres selama menjadi Presiden Meksiko antara lain menaikan upah, memberlakukan reformasi buruh, hingga menetapkan lockdown selama dua bulan saat pandemi Covid-19.