Yusril  pernah menjadi menteri pada tiga pemerintahan yang berbeda yakni sebagai Menteri Hukum dan Perundang-undangan di Kabinet Persatuan Nasional yang dipimpin Presiden Abdurahman Wahid pada 1999–2001.

Lalu Menteri Kehakiman dan Hak Asasi Manusia dalam Kabinet Gotong Royong di bawah Presiden Megawati Soekarnoputri pada 2001–2004, dan Menteri Sekretaris Negara pada Kabinet Indonesia Bersatu pada masa Pemerintahan Susilo Bambang Yudhoyono pada periode 2004 – 2007.