Mahathir lantas kembali ke Dewan Tertinggi UMNO di tahun yang sama dan tahun berikutnya diangkat ke Kabinet sebagai Menteri Pendidikan.
Salah satu tindakan pertamanya sebagai Menteri Pendidikan adalah untuk memperkenalkan kontrol pemerintah yang lebih besar terhadap universitas-universitas Malaysia, meskipun ditentang keras oleh komunitas akademik.
Mahathir dianggap sebagai Menteri Pendidikan yang sukses dan kemudian Menteri Perdagangan dan Industri (1978-81).
Pada Juli 1981, Mahathir dilantik sebagai Perdana Menteri di usia 56 tahun.
Di awal tahun 1990an, Mahathir menjadi perdana menteri yang bisa menumbuhkan geliat ekonomi dan stabilitas politik di Malaysia.
Namun, pada akhir 1990an, perekonomian Malaysia mengalami penurunan, menyebabkan perpecahan antara Mahathir dan penggantinya, menteri keuangan dan wakil perdana menteri Anwar Ibrahim.
Dukungan Anwar terhadap pasar terbuka dan investasi internasional bertentangan dengan ketidakpercayaan Mahathir terhadap Barat.
Pada tahun 1998, Anwar dipecat dari jabatannya dan ditangkap, dan gelombang demonstrasi antipemerintah menyapu negara itu.
Keyakinan Anwar dan hukuman penjara memicu lebih banyak protes di bawah bendera reformasi, yang menyerukan pengunduran diri Mahathir.
Namun demikian, Mahathir terus menekan pendukung Anwar dan mengkonsolidasikan kekuatannya sendiri.
Di tahun 2008, usai UMNO dan mitranya kehilangan dua pertiga legeslatifnya, Mahathir menarik diri dari partai.
Di tahun yang sama, ia juga menjadi krikitus terhadap Perdana Menteri Najib Razak.
Najib Razak adalah seorang mantan anak didik yang terlibat dalam skandal keuangan besar-besaran yang melibatkan dana pembangunan 1MDB yang dikelola pemerintah Malaysia.
Najib Razak dituduh menggelapkan 700 juta Dollar AS dari 1MDB, dan ia dan pejabat Malaysia lainnya menjadi sasaran beberapa investigasi pencucian uang internasional.