Ia langsung dipercaya sebagai pimpinan fraksi PPP sekaligus menjabat sebagai pimpinan komisi. Inilah awal langkah Khofifah dalam dunia politik di parlemen.
Pidato Khofifah dalam Sidang Istimewa MPR tahun 1998 dianggap cukup mengejutkan anggota parlemen saat itu.
Bagaimana tidak? Khofifah yang mewakili Fraksi PPP berpidato sangat tegas mengkritik rezim Orde Baru dan mengungkapkan borok pemilu 1997.
Lewat pidato tersebut, nama Khofifah jadi bahan pembicaraan dalam jagat politik nasional.
Pasca Orde Baru, Khofifah keluar dari PPP dan hijrah ke Partai Kebangkitan Bangsa (PKB), partai yang digagas Abdurrahman Wahid alias Gus Dur.
Bahkan, saat KH Abdurrahman Wahid terpilih sebagai Presiden, Khofifah ditunjuk sebagai Menteri Negara Pemberdayaan Perempuan dan Kepala BKKBN, sayangnya tidak lama kemudian Gus Dur dilengserkan dan posisi Khofifah digantikan orang lain.
Karier politiknya terus berlanjut ketika dia maju sebagai calon gubernur dalam Pilkada Jatim 2008.
Sempat gagal, di tahun itu, Khofifah tak patah arang.
Ia kembali maju kembali dalam Pilgub Jawa Timur 2013-2018, namun lagi-lagi gagal.
Terpilihnya Jokowi sebagai Presiden untuk periode kedua, membawanya kembali ke kabinet. Khofifah ditunjuk menjadi Menteri Sosial Kabinet Kerja (2014-2019).
Hanya saja, ia kemudian mengundurkan diri pada Januari 2018 demi bisa mencalonan diri ketiga kalinya sebagai calon gubernur Jawa Timur 2018.
Berbeda dengan dua pilkada sebelumnya, Khofifah yang berpasangan dengan Emil Dardak kali ini berhasil keluar sebagai pemenang.
Mereka mengalahkan pasangan Saifullah Yusuf dan Puti Guntur Soekarno.
Pernyataan Khofifah