Ia terpilih menjadi anggota Dewan Perwakilan Rakyat (DPR) Republik Indonesia periode 2009-2014 dari PDIP dengan wilayah pemilihan Jawa Tengah I.

Dia kemudian menjadi Ketua Fraksi PDIP di DPR RI dan juga menjadi anggota Komisi I yang membidangi pertahanan, luar negeri, dan informasi di DPR RI.

Tjahjo Kumolo secara mengejutkan dipilih oleh Megawati Soekarnoputri sebagai Sekretaris Jenderal DPP PDIP periode 2010-2015.

Pada periode sebelumnya, Tjahjo duduk sebagai Ketua DPP Bidang Politik PDIP.

Pada 2014, dia ditunjuk Presiden Joko Widodo (Jokowi) sebagai Menteri Dalam Negeri dalam Kabinet Kerja 2014-2019.

Tjahjo juga sempat menjadi pelaksana tugas alias Plt Menteri Hukum dan Hak Asasi Manusia di akhir masa jabatan periode pertama Jokowi.

Dia menjabat sebagai Plt selama 20 hari, dari tanggal 1 hingga 20 Oktober 2019.

Terakhir, Tjahjo kembali masuk jajaran Kabinet Indonesia Maju.

Dia didapuk sebagai Menteri Pendayagunaan Aparatur Negara dan Reformasi Birokrasi (PAN-RB).

Hingga hari ini, posisinya belum tergantikan.