Selepas lulus, dia menjadi guru fisika dan tetapi aktif dalam gerakan Palestina. Pada tahun 1984 dia berhenti mengajar agar bisa berfokus pada gerakan itu.
Mashal mengadakan penggalangan dana untuk membangun jaringan pelayanan Islam di Jalur Gaza dan Tepi Barat serta meningkatkan kemampuan militer gerakan Palestina.
Menurut laman Encylopedia Britannica, dia pindah dari Kuwait ke Yordania setelah Irak menginvasi Kuwait tahun 1990.
Dua tahun kemudian Hamas mengumumkan adanya biro politik di luar negeri. Mashal juga diumumkan sebagai salah satu anggota.
Biro itu beroperasi di luar jangkauan Israel dan bertanggung jawab atas persoalan hubungan internasional Hamas dan aktivitas penggalangan dana.
Dia terpilih untuk mengepalai biro itu pada tahun 1996 dan berlanjut hingga tahun 2017. Di samping itu, dia juga mengepalai biro politik “eksternal” yang berada di Qatar.
Pada tahun 1999 Yordania menindak keras Hamas dan sempat memenjarakan Mashal.
Baca juga: Apa dampak pembunuhan Ismail Haniyeh bagi gencatan senjata di Gaza?
Setelah sempat tinggal sebentar di Qatar, dia mendapat kediaman tetap di Damaskus, Suriah.
Mashal menjadi pemimpin dan tokoh utama Hamas pada tahun 2024 setelah Sheikh Ahmed Yassin dan suksesornya, Abd Al Aziz AL Rantissi, dibunuh.
Dia menjadi perwakilah Hamas di panggung internasional. Mashal menolak mengakui negara Israel.
Meski demikian, dia memberikan sinyal bahwa Hamas terbuka akan gencatan senjata jika Israel bersedia menarik diri dari perbatasan sebelum tahun 1967.
Mashal selesai menjabat sebagai kepala biro politik Hamas pada tahun 2017 dan digantikan oleh Haniyeh. Kini dia berpeluang besar menggantikan Haniyeh.