Pada tahun 1999, Presiden RI Abdurrahman Wahid menunjuknya menjadi Menteri Pertanian.
Lalu pada tahun 2001, Presiden Megawati Soekarnoputri menunjuknya sebagai Menteri Kehutanan, dan dikenal berprestasi dalam berusaha membasmi jejaring illegal logging yang merusak hutan Indonesia.
Pada 2005, Prakosa menjadi pengurus pusat partai dan mengepalai Badan Penelitian dan Pengembangan PDIP.
Pada Pemilu 2009, Prakosa terpilih menjadi anggota DPR dari Dapil Jateng IX dan kembali terpilih pada periode 2014-2019 dan periode 2019-2024.
Pada Februari 2021, Presiden Joko Widodo menominasikan Prakosa agar menjadi Dubes RI untuk Italia.
Pada November 2021, almarhum mengambil sumpah jabatan sebagai duta besar. Tugas itu diembannya hingga akhir hayatnya.